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Piccole molecole nel trattamento del COVID

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Trasduzione del segnale e terapia mirata volume 7, numero articolo: 387 (2022) Citare questo articolo

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L’epidemia di COVID-19 è diventata una crisi globale e ha portato gravi sconvolgimenti alle società e alle economie. Fino ad ora, le terapie efficaci contro il COVID-19 sono molto richieste. Insieme alla nostra migliore comprensione della struttura, della funzione e del processo patogeno della SARS-CoV-2, sono state sviluppate molte piccole molecole con potenziali effetti anti-COVID-19. Finora sono state esplorate diverse strategie antivirali. Oltre all'inibizione diretta delle proteine virali come RdRp e Mpro, l'interferenza degli enzimi ospiti tra cui ACE2 e proteasi e il blocco dei percorsi immunoregolatori rilevanti rappresentati dai percorsi JAK/STAT, BTK, NF-κB e NLRP3 sono considerati fattibili nello sviluppo di farmaci. Lo sviluppo di piccole molecole per il trattamento del COVID-19 è stato ottenuto mediante diverse strategie, tra cui la progettazione e lo screening di composti guida assistiti da computer, la scoperta di prodotti naturali, il riutilizzo dei farmaci e la terapia di combinazione. Diverse piccole molecole rappresentative di remdesivir e paxlovid sono state dimostrate o autorizzate per l’uso di emergenza in molti paesi. E molti candidati sono entrati nella fase di sperimentazione clinica. Tuttavia, a causa delle caratteristiche epidemiologiche e dei problemi di variabilità della SARS-CoV-2, è necessario continuare a esplorare nuove strategie contro COVID-19. Questa recensione discute i risultati attuali nello sviluppo di piccole molecole per il trattamento COVID-19. Inoltre, vengono discussi in dettaglio il loro meccanismo d'azione, le strutture chimiche e l'efficacia preclinica e clinica.

Il COVID-19, causato dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha causato oltre 6 milioni di decessi in tutto il mondo.1 SARS-CoV-2 è un betacoronavirus e possiede un genoma di RNA a filamento singolo con senso positivo che contiene 14 frame di lettura aperti (ORF) (Fig. 1). Due ORF codificano le poliproteine PP1a e PP1b.2 Quattro ORF codificano una serie di proteine strutturali, comprese le proteine punta (S), membrana (M), involucro (E) e nucleocapside (N). Nel ciclo di vita della SARS-CoV-2, la proteina S, che riconosce il recettore umano ACE2 e viene scissa dalle proteasi dell'ospite, è responsabile del legame del virus e dell'ingresso nelle cellule ospiti.3,4 Successivamente, Mpro e PLpro sono necessari per la produzione e funzione delle proteine non strutturali (NSP). La chiave RNA polimerasi NSP RNA-dipendente (RdRp, nota anche come NSP12) catalizza la sintesi dell’RNA virale e svolge un ruolo centrale nel ciclo di vita di SARS-CoV-2.5,6,7 Pertanto, prendere di mira queste proteine funzionali è una strategia razionale per inibire l’infezione e la replicazione di SARS-CoV-2. L’infezione da SARS-CoV-2 attiva il sistema immunitario ospite, che può suscitare una risposta infiammatoria disfunzionale e causare danni agli organi.8,9,10 Pertanto, anche gli interventi terapeutici mirati al sistema immunitario rappresentano potenziali approcci per la terapia COVID-19.

Illustrazione schematica del genoma della SARS-CoV-2 e della sua struttura. La dimensione del genoma della SARS-CoV-2 è vicina a 30 kb; contiene 14 fotogrammi di lettura aperti (ORF) e codifica 29 proteine. Due ORF, che comprendono circa due terzi del genoma, codificano due poliproteine, che vengono digerite dalla proteasi M (Mpro) e dalla proteasi simile alla papaina (PLpro) in 16 proteine non strutturali (nsps). Quattro ORF codificano una serie di proteine strutturali, comprese le proteine della punta (S), della membrana (M), dell'involucro (E) e del nucleocapside (N)

Piccole molecole che mirano a segnali e funzioni specifici sono ampiamente applicate nel trattamento delle malattie. Rispetto ai farmaci biologici come gli anticorpi monoclonali e i prodotti plasmatici, le piccole molecole sono più flessibili nel legarsi con le molecole bersaglio quando agiscono come antagonisti o agonisti.11,12 Il loro costo di produzione inferiore e la maggiore stabilità le rendono inoltre agenti terapeutici ideali per applicazioni cliniche e di ricerca. . Parallelamente alla crescente comprensione dei meccanismi patogenetici dell’infezione da SARS-CoV-2, piccole molecole di origine naturale o prodotte tramite sintesi chimica hanno dimostrato il loro immenso potenziale terapeutico intervenendo con vari processi.13,14,15 Lo sviluppo di piccoli molecole per il trattamento del COVID-19 è stato ottenuto mediante diverse strategie, tra cui la progettazione e lo screening di composti guida assistiti da computer, la scoperta di prodotti naturali, il riutilizzo dei farmaci e la terapia di combinazione. In questa recensione, presentiamo una panoramica completa degli ultimi progressi nello sviluppo di terapie basate su piccole molecole per il trattamento del COVID-19. Questi composti terapeutici sono classificati in base alle loro strutture chimiche. Vengono discussi anche i meccanismi molecolari anti-COVID-19.

25-fold higher specificity compared to the other cathepsins. According to computational modeling analysis, the P1 thioamide N–H group of the peptide interacts with the His-163 catalytic triad of CTSL. In a recent preprint reported by Frueh et al., an orally available CTSL inhibitor K777 exhibited anti-viral ability and efficiently reduced COVID-19-related pulmonary pathology in African green monkeys.183 Despite these achievements, the ubiquitous expression of CTSL raises concern about the side effects of CTSL inhibitors.184 Combined use of a CTSL inhibitor and other protease inhibitors or development of a CTSL inhibitor with multiple functions might be effective in preventing viral infection at a lower dose and in reducing side effects. Thus, Hu et al. found that calpain inhibitors II and XII, and GC-376 have a dual mechanism of action by inhibiting both viral Mpro and host CTSL in vitro.185 In addition, Sacco et al. found that Mpro inhibitors targeting the hydrophobic methionine side chain in the S1 pocket are also active against CTSL, which paved the way for the design of dual inhibitors that target both viral Mpro and host CTSL.186/p>

400 μM.276 Many clinical trials proposed to use favipiravir in the treatment of COVID-19. Cai et al. reported that after favipiravir treatment, a significant improvement in chest CT of COVID-19 patients was observed, indicating that favipiravir is associated with better therapeutic responses in COVID-19 patients in terms of disease progression and viral clearance.316 In a multicenter randomized study, Dabbous et al. discovered that the patients who received favipiravir had a lower mean duration of hospitalization than patients in the chloroquine group.317 Thus, favipiravir has been recommended by Thailand’s Department of Disease Control for mild to moderate COVID-19 cases in both adults and children, while recommendations from India include mild COVID-19 patients with or without comorbidities.45 Furthermore, Rabie discovered a derivative of favipiravir named cyanorona-20 as a promising anti-SARS-CoV-2 compound.318 Pyrazine derivatives may serve as guides for further discovery of anti-SARS-CoV-2 agents./p>90% at a concentration of 10 μM, and its EC50 value in Vero E6 cells infected with SARS-CoV-2 was 8.00 μM.94 The 3-hydroxyl group of flavonol can be glycosylated, thus forming flavonol glycosides, which are found in plants. As a quercetin O-glycoside, quercitrin is obtained by placing an alpha-L-rhamnosyl moiety at position 3 of quercetin via a glycosidic linkage. Several in silico studies have reported that quercitrin may be used against SARS-CoV-2 based on its affinity to the serine protease TMPRSS2, Mpro, and PLpro.338,339,340/p>90% efficiency.499 According to their results, we can conclude that by interfering with different steps of the viral cycle, combination of drugs might be an effective and feasible way to combat fast-spreading SARS-CoV-2 variants. Selinexor contains structures of both triazole and hydrazine. It is a first-in-class small molecule inhibitor of chromosome region maintenance 1 protein (CRM1, also known as exportin 1 [XPO1]), with potential antineoplastic activity.500,501,502 By generating a series of transgenic fly lines for individual SARS-CoV-2 genes, Zhu et al. found that expression of ORF6 leads to reduced viability and tissue defects of flies, and selinexor could attenuate these phenotypes.503 Further experiments verified that ORF6 is a highly pathogenic protein encoded by the SARS-CoV-2 genome in human cell lines; thus, selinexor is a candidate drug for treatment of SARS-CoV-2-ORF6 protein-induced cellular damage.504 Kashyap et al. found that selinexor treatment reduced the viral load in the lungs and protected against tissue damage in the nasal turbinates and lungs in a ferret model of COVID-19.505 Bemcentinib is also a synthetic triazole with antifungal activity. It has an EC50 of 1.1 μM against SARS-CoV-2 in Vero E6 cells.506 Sitagliptin is a triazolopyrazine and a trifluorobenzene with multiple activities, including inhibitory effects on dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). DDP-4 is a target protein of the SARS-CoV-2 S protein; thus, sitagliptin is a candidate drug for COVID-19 treatment.507 Solertes et al. demonstrated that treatment with sitagliptin in hospitalized patients with type 2 diabetes and COVID-19 was associated with reduced mortality.508/p>30-fold more effective than remdesivir (EC50: 0.24 μM) against SARS-CoV-2.566 Moreover, in vivo pharmacokinetics experiments revealed that emetine was enriched in the lung tissues to effective concentrations at 12 h posttreatment. Interestingly, molecule docking studies suggest that emetine has significant binding affinity toward RdRp (−9.5 kcal/mol), PLpro (−9.0 kcal/mol), the S protein RBD (−8.8 kcal/mol), and Mpro (−8.5 kcal/mol) of SARS-CoV-2.564 As a multitarget inhibitor of SARS-CoV-2, emetine was recognized to be a more potent drug.567 However, there are concerns that need further investigation since cardiovascular complications due to emetine have been reported.568,569 Hence, emetine can be used as a lead compound to design high-safety antiviral drugs in the future.570 Cepharanthine is a bisbenzylisoquinoline alkaloid from tubers of Stephania, which is used as an alopecia drug in Japan.571 Its antiviral ability has been verified in vitro against HIV, human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1), HBV, SARS-CoV, and HCoV-OC43.572 The anti-SARS-CoV-2 effect of cepharanthine was verified by Ohashi et al. in vitro.573 According to their results, treatment with cepharanthine efficiently decreased the viral RNA concentration in infected cells, and the combination of cepharanthine with nelfinavir exhibited a synergistic effect./p>